Il linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) è il sottotipo istologico più comune di linfoma non-Hodgkin ( NHL ). Si tratta di un linfoma aggressivo, con un'incidenza nei Paesi occidentali stimata in 5-6 casi/100.000 abitanti/anno che aumenta con l'età.
Il trattamento per i pazienti con linfoma DLBCL è attualmente basato sull'immunochemioterapia, di cui il regime R-CHOP, che comprende Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone ( CHOP ) in combinazione con l'anticorpo monoclonale anti-CD20 Rituximab, e viene somministrato, in genere, ogni 21 giorni per un totale di 6-8 cicli.
La cardiotossicità è uno degli effetti indesiderati che limitano l'uso di antracicline, come la Doxorubicina, come parte del regime CHOP, che è causato dalla formazione di complessi tra gli ioni ferrici e l'antraciclina all'interno del miocita. A causa delle loro proprietà ossidative, questi complessi sono tossici e producono radicali liberi altamente reattivi che danneggiano la membrana lipidica e portano alla morte cellulare dei miociti.
Diversi studi hanno collegato l'insorgenza di cardiotossicità con la vecchiaia, alte dosi cumulative di Doxorubicina, fattori di rischio cardiovascolare e precedenti malattie cardiache. La cardiotossicità indotta dalle antracicline è cumulativa e irreversibile.
Inoltre, la disfunzione ventricolare sinistra è un importante effetto tardivo nei pazienti con linfoma NHL aggressivo che sopravvivono a lungo termine e, secondo alcuni studi, hanno ricevuto Doxorubicina a dosi superiori a 200 mg/m².
La cardiotossicità può essere silente o subclinica, che di solito viene rilevata come una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ), o clinica, con vari gradi di insufficienza cardiaca congestizia ( CHF ).
A seconda dei sintomi, anche la cardiotossicità differisce tra acuta, subacuta, tardiva o cronica. Il primo si manifesta in una fase precoce, di solito come aritmia, alterazioni transitorie dell'ECG o pericardite, tra gli altri, è solitamente reversibile, non è dannoso per il proseguimento del trattamento e non è associato a tossicità subacuta e tardiva.
La cardiotossicità cronica potrebbe essere precoce o tardiva. La cardiotossicità a esordio precoce si verifica entro 1 anno dal trattamento con antracicline e la cardiotossicità a esordio tardivo si verifica più di 1 anno dopo il completamento del trattamento con antracicline. In questi ultimi due la cardiotossicità è associata alla lesione dei cardiomiociti ed è quindi considerata irreversibile. L'incidenza di cardiotossicità varia tra i diversi studi, a seconda del follow-up del paziente o della definizione di cardiotossicità utilizzata ( acuta, subacuta o tardiva ).
Oltre ai risultati clinici, la determinazione della FEVS o, più recentemente, l'uso di biomarcatori, sono i metodi più comunemente usati per diagnosticare e valutare la cardiotossicità.
Per quanto riguarda l'identificazione dei biomarcatori, la troponina I e il frammento N-terminale del peptide natriuretico di tipo B ( NT-proBNP ) sono i più comunemente usati e studiati nel contesto degli studi clinici. I vantaggi dell'utilizzo dei biomarcatori comprendono: la loro identificazione minimamente invasiva, che è meno costosa dell'ecocardiografia e, a differenza della ventricolografia con radionuclidi, evitano l'irradiazione del paziente. Inoltre, l'interpretazione dei loro risultati non dipende dall'esperienza dell'osservatore, evitando così la variabilità interosservatore.
Numerosi studi hanno dimostrato il ruolo delle troponine come indicatori di cardiotossicità precoce indotta da antracicline o altri agenti chemioterapici, che sono in grado di predire compromissione della funzione ventricolare e maggiore incidenza di eventi cardiaci nei pazienti con valori elevati di questo marcatore rispetto ai pazienti con valori normali di troponina . Per quanto riguarda l'uso di peptidi natriuretici cerebrali come NT-proBNP, diversi studi hanno mostrato una correlazione tra valori persistentemente elevati di questo biomarcatore e i parametri di funzionalità cardiaca compromessa, in particolare FEVS.
Myocet, Doxorubicina liposomiale non-pegilata, è una delle numerose strategie sviluppate per ridurre la cardiotossicità e mantenere l'efficacia terapeutica del regime R-CHOP. La Doxorubicina liposomiale non-pegilata ha mostrato un'efficacia simile e una minore cardiotossicità rispetto alla Doxorubicina convenzionale nel trattamento delle donne con carcinoma mammario metastatico.
Inoltre, diversi studi su pazienti con linfoma non-Hodgkin hanno mostrato tassi di risposta simili con regimi contenenti Doxorubicina liposomiale non-pegilata a quelli ottenuti nei controlli storici con Doxorubicina convenzionale, con una bassa incidenza di eventi cardiovascolari clinici e subclinici. Il trattamento è relativamente ben tollerato, mentre la mielosoppressione è la tossicità più importante.
La maggior parte degli studi di fase I e II ( con o senza Rituximab ), che hanno valutato Myocet in combinazione con Ciclofosfamide; Vincristina e Prednisone, hanno dimostrato che si tratta di un trattamento attivo nei pazienti di nuova diagnosi affetti da linfoma non-Hodgkin aggressivo. ( Xagena2023 )
Fonte: Blood Advances, 2023
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